Ultimate magazine theme for WordPress.

يتم التوسط في استجابات COVID-19 التفاضلية بين الجنسين بواسطة حمض كينورينيك

5

ads

هناك اختلافات واضحة مرتبطة بالجنس في الأنماط الظاهرية لـ COVID-19. وبالتالي ، فإن الذكور لديهم مخاطر أعلى للإصابة بـ COVID-19 الشديد ، مع احتمالات أعلى بنسبة 70٪ و 90٪ من دخول المستشفى والوفاة أثناء إقامتهم في المستشفى ، على التوالي. يرتفع الالتهاب أيضًا في مرضى COVID-19 المعتدلين في المستشفى ، ويعاني الذكور من الالتهاب بشكل مختلف عن الإناث.

الآن ، أظهرت دراسة جديدة أجراها فريق بحثي من جامعة ييل بالولايات المتحدة الأمريكية وجامعة إديث كوان بأستراليا وجامعة ستراثكلايد باسكتلندا ونشرت على خادم ما قبل الطباعة medRxiv * في سبتمبر 2020 أن حمض كينورينيك هو العامل الأساسي الذي هو مسؤول عن هذه الاختلافات.

من المعروف في جميع الأعمار أن لدى الإناث مناعة أقوى للخلايا التائية من الذكور. مع تقدم العمر ، يُظهر الذكور استجابات أضعف للخلايا التائية وبالتالي نتائج أسوأ. هذا يعني أن نتائج COVID-19 التفاضلية بين الجنسين مرتبطة بالاختلافات في الاستجابة المناعية.

يلعب التمثيل الغذائي دورًا رئيسيًا في عمل الجسم ، بما في ذلك الاستجابات المناعية. تؤدي المستقلبات المحددة إلى زيادة تحلل السكر وتخليق الأحماض الدهنية داخل الخلايا المناعية ، سواء كانت عدلات فطرية تشبه العدلات والضامة أو تكيفية مثل الخلايا التائية.

من ناحية أخرى ، يمكن أن يتسبب تحفيز المناعة في تغيير مسارات التمثيل الغذائي داخل الخلايا ، مما يتسبب في تغيير مستويات الأيضات الحيوية المختلفة ، وبالتالي تغيير مسار المرض. ليس ذلك فحسب ، فعندما تتغير مستويات المستقلبات المختلفة ، تتنافس الخلية المضيفة أيضًا مع الفيروس على المستقلبات المتاحة.

الدراسة: حمض كينورينيك يكمن وراء الاستجابات المناعية الخاصة بالجنس لـ COVID-19.  حقوق الصورة: Kateryna Kon / Shutterstock

الدراسة: حمض كينورينيك يكمن وراء الاستجابات المناعية الخاصة بالجنس لـ COVID-19. حقوق الصورة: Kateryna Kon / Shutterstock

ترتبط المستقلبات بـ COVID-19

أخذ الباحثون عينات الدم لأول مرة من 39 مريضًا من COVID-19 في 3-7 أيام بعد دخول المستشفى ، بشرط ألا يكونوا قد تناولوا جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات أو مُعدِّل IL-6 tocilizumab ولم يتم إدخالهم على الفور إلى وحدة العناية المركزة ( ICU). بعد التعديل حسب العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم (BMI) ، ومقارنات أخرى مع عينات التحكم المأخوذة من عمال الرعاية الصحية غير المصابين ، وجدوا 75 مستقلبًا أظهر ارتباطًا بـ COVID-19. بشكل ملحوظ ، وجدوا أن 17 و 10 مستقلبات مرتبطة بشكل إيجابي وسلبي بالمرض.

الارتباط بين الاستجابة المناعية والجنس الأيضي

ذهب الباحثون للبحث عن علاقة بين 75 مستقلبًا تم تحديده بشكل إيجابي من المرضى والضوابط والواسمات المناعية ، بما في ذلك السيتوكينات والكيموكينات والخلايا البائية والتائية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الوحيدة والخلايا الضامة وكذلك الخلايا التغصنية في الدم المحيطي. في نفس. كان هناك ارتباط 36 في المرضى. ولكن عندما تم تصنيف الارتباطات حسب الجنس ، وجدوا أن المزيد من المستقلبات والعلامات المناعية مرتبطة بشكل مستقل ، مما يشير إلى وجود صلة بين الوظيفتين الفسيولوجيتين.

حمض كينورينيك

وجد الباحثون أيضًا أن حمض كينورينيك (KA) ، وهو يجند داخلي من مستقبلات هيدروكربون أريل (AhR) ومنظم للاستجابة المناعية ، كان مرتبطًا بشكل إيجابي بالواسمات المناعية ، خاصة عند الذكور ، ويرتبط سلبًا بعدد الخلايا التائية. وخلايا CD8 التائية الساذجة وخلايا الذاكرة التائية CD4 و CD8 في الذكور.

في الإناث ، كان الارتباط الإيجابي الوحيد هو IL12p40 و CCL3 و CXCL9 و SCR.

KA والمناعة التفاضلية بين الجنسين

وجد الباحثون أيضًا أن KA ، الناتجة عن مسار استقلاب التربتوفان ، عبر kynurenine (K). تم تحليل نسبة KA: K في COVID-19 لفهم مستوى إنتاج KA. وجد أنه في الذكور ، تم ربط نسبة عالية بارتفاع IL-6 و CCL1 و CCL21 و TNFα وغيرها من الخلايا الالتهابية والمناعة والسيتوكينات ، بما في ذلك الخلايا التائية CD8 المتمايزة نهائيًا (Temra). ومع ذلك ، في مثل هذه المستويات المرتفعة ، كان عدد الخلايا الوحيدة والخلايا التائية الساذجة وخلايا CD4 التي تعبر عن IL6 ، من بين علامات أخرى ، منخفضًا.

بشكل عام ، أظهرت نسبة KA: K العالية تنشيطًا أعلى للخلايا التائية في الإناث ولكن انخفاض أعداد الخلايا التائية لدى مرضى COVID-19 الذكور. بينما كان KA مرتبطًا بشكل معتدل بالعمر عند الإناث ، لم تكن النسبة كذلك. ارتفعت نسبة KA و KA: K مع تقدم العمر لدى الذكور المصابين بـ COVID-19. في الضوابط ، انخفض KA مع تقدم العمر في الذكور ، و KA: K انخفض مع تقدم العمر في كلا الجنسين.

قصص ذات الصلة

ترتبط العديد من المستقلبات الأخرى التي حدثت في هذا المسار أيضًا بالواسمات المناعية ، بما في ذلك حمض الإندول 3-اللاكتيك ، والذي تم ربطه بخلايا CD4 عالية التعبير عن IL4 في الذكور ولكنه مرتبط عكسياً بالعديد من السيتوكينات وعوامل النمو في الإناث.

وجد تعبير KA التفاضلي في الأشخاص الأصحاء

حاول الباحثون أيضًا معرفة ما إذا كان التعبير التفاضلي لـ KA مع الاستجابة المناعية قد تم العثور عليه في الأشخاص الأصحاء أيضًا ، باستخدام بيانات خاصة بالأنسجة على التعبير الجيني من مشروع Genotype-Tissue Expression (GTEx). ووجدوا أن التعبير الجيني لـ KYAT يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بمستويات السيتوكين لدى الذكور ، خاصة في بعض الأنسجة مثل الدماغ والقولون ، والتي تعتبر أهدافًا لـ COVID-19.

حتى في هذه المجموعة الفرعية ، ارتبطت مستويات السيتوكين المتزايدة بتعبير جين KYAT العالي لدى الذكور الأكبر سنًا الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا. بالتعمق أكثر ، وجدوا أن تنشيط AhR كان أكثر ارتباطًا بتعبير KYAT3 في دماغ الذكور وأنسجة العضلات ، حيث يزداد مع تقدم العمر ، وكذلك في القولون.

لقد تقدموا خطوة واحدة للأمام ، حيث نظروا فقط إلى الجين المستهدف CYP1B1 AhR الذي يستخدم لتتبع تنشيط AhR في الدماغ. أظهر هذا مستوى أعلى من تعبير KYAT3. علاوة على ذلك ، فإن التعبير عن هذا الجين يرتفع مع تقدم العمر في كل من الذكور والإناث ، كما هو متوقع من الانخفاض في نسب KA: K في المجموعة الضابطة في هذه الدراسة.

وهكذا استنتجوا:الذكور الأكبر سنًا حساسون بشكل فريد للزيادات في مستويات KA ، ويتفاعلون بشكل غير متناسب مع زيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية ، على الأرجح كجزء من تنشيط AhR أوسع. “

رابط الخطورة KA-COVID-19 الخاص بالجنس

ثم تم تحليل مستوى KA فيما يتعلق بخطورة المرض. تظهر الدراسة أن مستويات KA قابلة للمقارنة في كل من المرضى المتدهورون والمستقرون ، سواء كانوا ذكورًا أو إناثًا. نسبة KA: K أعلى في الذكور الذين تدهوروا ولكن ليس عند الإناث ، سواء كانت مستقرة أو متدهورة.

كان الجلوتامات هو المستقلب الوحيد من بين المستقلبات التي ارتبطت بخطورة المرض ، حيث كان أعلى بكثير في المرضى المستقرين مقارنةً بأولئك الذين أظهروا تدهورًا. KA هو مناهض لمستقبلات الجلوتامات ، وعند المستويات العالية ، يمكن أن يقمع إفراز الغلوتامات. كانت خلايا CD4 T وخلايا CD8 T متناسبة عكسياً وإيجابياً مع مستويات الغلوتامات ، على التوالي ، في تقدم مرضى COVID-19. كانت مستويات الجلوتامات أعلى في المرضى المستقرين مقارنة بالمرضى الأكثر مرضًا.

ترتبط الواسمات المناعية مثل eotaxin و IL6 سلبًا وإيجابيًا بمستويات الجلوتامات ، على التوالي ، في المرضى الإناث. في الذكور المصابين بمرض يزداد سوءًا ، يرتبط ارتباطًا سلبيًا بخلايا CD4 T و IL-5. بمعنى آخر ، تشير النسبة العالية من KA: K وانخفاض مستوى الغلوتامات إلى سوء التشخيص لدى الذكور المصابين بـ COVID-19.

آثار

النتائج التي تشير إلى أن COVID-19 الشديد مرتبط بـ KA و KA: K ، والاستجابات المناعية بشكل منفصل في الجنسين ، تعكس الدراسات السابقة. هذا يدل على أن استقلاب الكينورينين مرتبط بالاختلافات في الاستجابة المناعية بين الجنسين. يكون الذكور الأكبر سناً حساسين للغاية للتغيرات في التعبير عن جينات KYAT ، وبالتالي لمستويات KA ، والتي ترتبط بشكل طبيعي بمستويات السيتوكينات العالية في الأنسجة. الأنسجة التي تكون فيها هذه الاختلافات واضحة هي تلك التي تتأثر بـ COVID-19.

KA عبارة عن يجند لـ AhR ، يتم تنشيطه. المنشط AhR هو المنظم الرئيسي للاستجابات المناعية والالتهابات. التغييرات في مسار AhR تتوسط الاستجابة المناعية التفاضلية لدى الذكور ، خاصة وأن هذا المسار يثبطه هرمون التستوستيرون ، والذي ينخفض ​​عند الذكور الأكبر سنًا. يرتبط هذا تمامًا بالضعف المتزايد للذكور الأكبر سنًا من تنشيط AhR بواسطة المركبات الذاتية. من المعروف أن كل من مرض السكري من النوع 2 والسمنة يزيدان من خطر الإصابة بـ COVID-19 ، فضلاً عن زيادة نشاط يجند AhR. عندما تكون هذه العوامل موجودة ، يكون هناك خطر أكبر بكثير من حدوث عاصفة خلوية نتيجة COVID-19 في الذكور الأكبر سنًا.

بالطبع ، قد تكون نسبة KA و KA: K آلية أساسية في العديد من المتلازمات الالتهابية الأخرى. ومع ذلك ، لا يزال AhR هدفًا محتملاً واعدًا لعلاج COVID-19.

تم الإبلاغ عن هذا التنشيط التفاضلي بين الجنسين لـ AhR لأول مرة في البشر. علاوة على ذلك ، كان الجلوتامات هو المستقلب الوحيد الذي وجد أنه مرتبط بشدة المرض. تحتاج هذه الجوانب إلى مزيد من الدراسة لفهم دورها في الاستجابة المناعية المرتبطة بـ COVID-19 ونتائج المرضى ، وخاصة الاختلافات بين الذكور والإناث. قد تساعد مثل هذه الأبحاث في تغيير مسار المرض عن طريق تغيير مستويات هذه المستقلبات.

*ملاحظة هامة

medRxiv تنشر تقارير علمية أولية لم تتم مراجعتها من قبل الأقران ، وبالتالي لا ينبغي اعتبارها قاطعة ، أو توجه الممارسة السريرية / السلوك المرتبط بالصحة ، أو تعامل على أنها معلومات ثابتة.

المصدر: | أخبار طبية

ads

اترك رد

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.