فيروسات “الأشباح” تقدم نهجًا يحتمل أن يكون أفضل لتحرير الجينات |  علم

لا يمكن معالجة كل مرض يصيب الإنسان بأقراص أو حقنة. يمكن علاج بعض الاضطرابات بشكل مثالي من خلال توصيل حمولات جزيئية – مثل الفيروسات المعدلة التي تحمل أدوات تعديل الجينات – إلى الخلايا المعيبة ، حيث يمكنها إعادة كتابة الجينات المستهدفة. على الرغم من بعض النجاحات المبكرة ، لا يزال الباحثون يكافحون من أجل تفعيل هذا النهج.

الآن ، يقول الباحثون إنهم وجدوا طريقة أفضل لإيصال حمولتهم المعدلة للجينات إلى الخلايا ، مما يحسن من فعاليتها بشكل كبير. يمكن لهذا التقدم أن يدعم مجموعة واسعة من مشاريع تعديل الجينات ، مما يجعل من الممكن علاج كل شيء من اضطرابات العضلات إلى فقدان السمع. يقول ميتشل فايس ، خبير العلاج الجيني في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال ، والذي لم يشارك في العمل: “هذه خطوة كبيرة إلى الأمام”.

إن استخدام الفيروسات لتوصيل العلاجات القائمة على الجينات له ماضٍ مضطرب. في عام 1999 ، توفي جيسي جيلسنجر ، البالغ من العمر 18 عامًا ، في تجربة العلاج الجيني التي حاولت علاج مرض الكبد عن طريق إضافة جين جديد إلى خلاياه. تم تعبئة الجين الجديد داخل فيروس غدي ، وهو نوع من فيروسات البرد ، تسبب في رد فعل مناعي هائل أدى إلى وفاته.

يستمر استخدام الفيروسات المرتبطة بالغدانيات الأكثر أمانًا في العلاجات الجينية ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى سهولة نموها في المختبر والوصول بشكل فعال إلى الخلايا المستهدفة. تُستخدم هذه الفيروسات أيضًا لتقديم أدوات تحرير الجينات مثل كريسبر التي تعمل على إصلاح الجينات المعيبة. لكن المخاوف لا تزال قائمة. يشعر الخبراء بالقلق من أن هذه الفيروسات المعدلة قد تثير ردود فعل مناعية ، كما فعلوا مع Gelsinger ، أو تدمج مادتها الجينية في الخلايا البشرية ، مما قد يتسبب في الإصابة بالسرطان.

كبديل ، طور الباحثون جزيئات شبيهة بالفيروسات (VLPs) ، أجوف الفيروسات التي تمت إزالة جينوماتها الخاصة بها. بدلاً من حمل بروتينات ترميز الحمض النووي التي تعدل الجينات ، فإن حمولتها هي البروتينات و RNA نفسها التي تقوم بإجراء التعديلات. لا ينبغي أن تشكل VLPs أي تهديد بمفردها ، ومن السهل أن تنمو في المختبر. ولكن عند حقنها في الحيوانات ، فإنها تُجري التغييرات الجينية المناسبة لحوالي 10٪ فقط من الخلايا المستهدفة في معظم الأنسجة ، أي أقل بكثير من المستوى المطلوب للعلاج المطلوب.

حاول الباحثون بقيادة ديفيد ليو ، عالم الأحياء الكيميائية بجامعة هارفارد ، معرفة ما إذا كان بإمكانهم تصعيد لعبة VLP. للقيام بذلك ، احتاجوا إلى معالجة مشكلتين رئيسيتين: ضمان حزم بروتينات تحرير الجينات بشكل صحيح داخل VLPs ، وتوجيهها بشكل صحيح إلى نواة الخلية لإجراء تحريرها.

حاولت مجموعات أخرى حل مشكلة التوجيه من قبل عن طريق ربط قصاصات بروتينية ، تسمى تسلسل التوطين النووي (NLS) ، بشحنة تحرير الجينات الخاصة بها ، والتي توجهها إلى نواة الخلية. لكن هذا تداخل مع عبوات البضائع في المقام الأول. وذلك لأن VLPs يتم إنشاؤها داخل سيتوبلازم الخلايا المتخصصة ، والتي تسمى الخلايا المنتجة ، في المختبر. وإذا تم ربط NLS ببروتينات الشحن أثناء بناء الجسيمات ، فإن البروتينات تهاجر إلى نواة الخلية المنتجة ، بدلاً من البقاء في حزم داخل VLPs.

رسم توضيحي لجسيم شبيه بالفيروس
يمكن للجسيمات الشبيهة بالفيروسات المصممة حديثًا أن تحدث ثورة في العلاجات المصممة لتحرير الجينات المرتبطة بالأمراض.أديتيا راغورام

لذلك أضاف فريق Liu بروتين رابط قصير بين بروتينات الشحن وتسلسل الموقع النووي ، والذي صمموه بحيث يمكن قطعه لاحقًا. داخل خلية المنتج ، منع الرابط التسلسل من توجيه الحمولة إلى النواة ، مما يضمن تعبئة المجموعة بشكل صحيح داخل VLP. ولكن بمجرد تسليمه إلى الخلية المستهدفة ، يقوم إنزيم قطع البروتين ، الموجود أيضًا في VLP ، بقطع الرابط ، واستعادة قدرة توجيه النواة لمقتطف NLS. لكل مجموعة من VLPs ، صمم الباحثون أيضًا الغلاف الخارجي للجسيمات للتعبير عن بروتينات سكرية معينة مزينة بالسكر والتي توجه الجسيمات لإصابة خلايا مستهدفة محددة.

بعد التأكد من أن VLPs التي تم تجديدها نجحت في تحرير الجينات المستهدفة للخلايا في طبق ، تحول العلماء إلى الفئران. أولاً ، أظهروا أنه عند حقنها في السائل الدماغي الشوكي للفئران ، تصيب VLPs الخلايا العصبية المستهدفة في الدماغ ، مما يؤدي إلى التعديلات الجينية المناسبة لـ 53٪ من الخلايا المستهدفة. سعوا بعد ذلك إلى تحرير جين يسمى PCSK9 تشارك في استقلاب الكوليسترول وأمراض القلب. بعد أسبوع واحد من الحقن في الدم ، نجح VLPs المجددة في تحرير 63٪ من العيوب PCSK9 الجينات في خلايا الكبد المستهدفة ، كفاءة أعلى بمقدار 26 ضعفًا من VLPs السابقة. كما اختبر الباحثون العلاج على الفئران التي لديها طفرة جينية تسبب العمى. ستة فئران أعطيت حقنة واحدة في VLP أسفل الشبكية اكتسبت جميعها رؤية جزئية ، حسبما أفاد الفريق أمس في خلية.

تبدو برامج VLP الجديدة أكثر أمانًا من الأساليب السابقة. لا يوجد دليل على أنها تسبب تعديلات “خارج الهدف” يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالسرطان ، على سبيل المثال ، كما تقول باولا ريو جالدو ، عالمة الأحياء في مركز أبحاث الطاقة والبيئة والتكنولوجيا والتي لم تشارك في العمل. قد يكون هذا أمرًا بالغ الأهمية ، كما تقول ، لإقناع المنظمين بقبول العلاجات المستقبلية باستخدام VLPs.

التعليقات

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.