تم تحديد مجموعة أدوية جديدة لسرطان الكبد عبر شاشة CRISPR-Cas9 – ScienceDaily

نجح فريق بحثي من كلية الطب في LKS ، جامعة هونغ كونغ (HKUMed) في إعادة استخدام دواء معتمد من ifenprodil ، وهو موسع للأوعية الدموية ، لاستخدامه مع عقار سورافينيب الخط الأول المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الخلايا الكبدية (HCC) . استفادت هذه الدراسة من منصة الفحص CombiGEM-CRISPR v2.0 الخاصة بهم1 لتسريع البحث بين العديد من تركيبات الأدوية الممكنة لتثبيط الأهداف الدوائية في الجينوم لعلاج سرطان الكبد. تم نشر النتائج الآن في ابحاث السرطان.

سرطان الكبد هو سادس أكثر أنواع السرطانات شيوعًا وثالث سبب رئيسي للوفاة المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم. على الرغم من الاستجابة الأولية الواعدة للعلاجات المستهدفة جزيئيًا ، غالبًا ما تكون الأورام عرضة لتطوير مقاومة الأدوية. ولا يُستثنى من ذلك سورافينيب ، الدعامة الأساسية لعلاج سرطان الكبد ، وخيارات العلاج المتاحة محدودة للغاية. تركيبة الأدوية هي استراتيجية لتوسيع خيارات علاج السرطان لتقليل مخاطر مقاومة الأدوية وانتكاس الورم الذي غالبًا ما ينشأ في العلاج المستقل. إن بساطة ودقة تقنية CRISPR-Cas9 التي تستخدم الأحماض النووية الريبية (RNAs) للتخلص من أي جينات في الجينوم تجعلها أداة رائعة لتحديد أهداف اكتشاف الأدوية المحتملة وتطويرها.

باستخدام منصة الفحص الخاصة بـ CombiGEM-CRISPR v2.0 لتوليد ضربات قاضية للجينات المتعددة ، تميزت هذه الدراسة بسرعة بقاء الخلايا السرطانية بعد الضربات الجينية المزدوجة في مجموعة من الخلايا المرتبطة بأكواد DNA الشريطية التي تحدد أنواع التعديلات الجينية التي تحملها. بدلاً من استخدام مجموعة فحص الأدوية التقليدية التي تتطلب التعامل مع العديد من الآبار المستقلة المتعددة ، لا تتطلب هذه المنصة سوى إعداد تجريبي بسيط حيث يمكن حساب عدد أكواد DNA الشريطية التي تحملها مجموعة كبيرة من الخلايا المزروعة في نفس طبق الثقافة بكميات كبيرة عبر تقنيات التسلسل عالي الإنتاجية. من خلال فحص الجينات ومجموعاتها التي يمكن من خلالها ترجمة النتائج مباشرة إلى توليفات دوائية باستخدام الأدوية الموجودة ، يمكن اكتشاف الأدوية غير التقليدية وتركيبات الأدوية وإعادة استخدامها لعلاج السرطانات.

من خلال شاشة CRISPR-Cas9 اندماجية تركز على مجموعة من أهداف الأدوية التي يتم تنظيم تعابيرها في الخلايا الجذعية السرطانية HCC ، حدد فريق البحث HKUMed مجموعتين تحتويان على هدف مشترك يُعرف باسم NMDAR1 وأهدافها المزدوجة هي نوعان من كينازات (FLT4 و FGFR3) والتي يكون كل من مثبط الدواء المقابل لها هو السطر الأول من دواء سورافينيب. على وجه التحديد ، الاستئصال الجيني للتركيبات الجينية المحددة يمنع نمو خلايا سرطان الكبد وقدرتها على التجديد الذاتي. استنادًا إلى قاعدة بيانات أطلس جينوم السرطان ، كشف فريق البحث أيضًا عن الأهمية السريرية لـ NMDAR1 في سرطان الكبد ، حيث يُظهر مرضى سرطان الكبد الذين يعانون من انخفاض مستوى التعبير NMDAR1 نتائج أفضل للبقاء على قيد الحياة.

كشف الفريق أيضًا عن تأثير التثبيط المعزز لتركيبة الأدوية المقابلة والآليات الجزيئية الكامنة وراءها. قللت الإدارة المشتركة لـ ifenprodil و sorafenib بشكل ملحوظ من نمو الخلايا وجذعها في العديد من خطوط خلايا HCC ، وعضويات مشتقة من المريض ونماذج طعم أجنبي للورم. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر الفريق أيضًا أن زيادة تنظيم استجابة البروتين غير المكشوفة ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية ، وتقليل تنظيم الجينات المرتبطة بإشارات WNT والجذعية يمكن أن يفسر التأثيرات المعززة لتركيبة الدواء.

تم استخدام Ifenprodil كموسع للأوعية في دول بما في ذلك اليابان وفرنسا مع تاريخ سلامة معروف في البشر. بالاقتران مع الخط الأول من sorafenib ، نجح فريق البحث HKUMed في إثبات أن هذا النظام المكون من دوائين يحد بشدة من نمو خلايا سرطان الكبد HCC وقدرتها على التجديد الذاتي.

“إعادة استخدام الأدوية الناجحة يوفر التكلفة والوقت اللازمين لولا ذلك لتطوير عوامل علاجية جديدة ذات فعالية غير مؤكدة وملف تعريف أمان. كما أنه يزيد من فرصة الترجمة السريرية للنتائج من مقاعد البدلاء إلى السرير حيث يمكن اختبار تركيبة الأدوية المحددة بسهولة في التجارب المستقبلية لعلاج سرطان الكبد. قالت الدكتورة ستيفاني ما ، الأستاذة المساعدة في كلية العلوم الطبية الحيوية ، HKUMed ، الذي شارك في قيادة الدراسة.

وأضاف: “لقد أدى تطبيق منصة CombiGEM-CRISPR v2.0 إلى توسيع نطاقنا في البحث عن مجموعات فعالة من الأهداف القابلة للتنفيذ والأدوية المعتمدة / المعاد توجيهها لـ HCC بطريقة سريعة وبسيطة ، ويمكن أن تمتد لتشمل سرطانات وأمراض أخرى” الدكتور Alan Wong Siu-lun ، الأستاذ المساعد في كلية العلوم الطبية الحيوية HKUMed ، الذي شارك في قيادة البحث.

مصدر القصة:

المواد المقدمة من جامعة هونج كونج. ملاحظة: يمكن تعديل المحتوى حسب النمط والطول.

التعليقات

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.