العلماء يحددون هدفًا جديدًا لقمع الجوع – في مخيخ الدماغ

فقدان الوزن السمنة الدماغية

حدد فريق بحثي بقيادة جيه نيكولاس بيتلي من كلية الآداب والعلوم طريقة جديدة تمامًا يشير بها الدماغ إلى الشبع بعد تناول الطعام. تقدم النتائج هدفًا جديدًا للعلاجات التي يمكن أن تحد بشكل كبير من الإفراط في تناول الطعام.

الأشخاص المصابون بمتلازمة برادر ويلي ، اضطراب وراثي ، لديهم شهية لا تشبع. إنهم لا يشعرون بالشبع أبدًا ، حتى بعد تناول وجبة دسمة. يمكن أن تكون النتيجة هي الإفراط في تناول الطعام والسمنة التي تهدد الحياة.

وفقًا لدراسة جديدة ، يؤدي جوعهم المستمر جزئيًا إلى اضطراب الإشارات في المخيخ ، وهي منطقة في الدماغ مسؤولة أيضًا عن التحكم في الحركة والتعلم. استخدم فريق بحث دولي يضم 12 مؤسسة ، بقيادة جيه نيكولاس بيتلي ، الأستاذ المساعد في علم الأحياء في كلية بنسلفانيا للفنون والعلوم ، وألبرت آي تشين ، الأستاذ المشارك في معهد سينتيليون في سان دييغو ، أدلة من برادر مرضى ويلي لتوجيه التحقيقات في الفئران التي كشفت عن مجموعة فرعية من الخلايا العصبية المخيخية التي تشير إلى الشبع بعد تناول الطعام.

عندما قام الباحثون بتنشيط هذه الخلايا العصبية ، كان حجم التأثير “هائلاً” وفقًا لبيتلي. أكلت الحيوانات عدد المرات التي أكلتها الفئران العادية ، لكن كل وجبة كانت أصغر بنسبة 50-75٪.

المخ والمعدة

تساعد الإشارات بين المخ والمعدة الحيوانات على تحديد وقت تناول الطعام وكميته. كشف تعاون بحثي شارك فيه علماء الأعصاب في جامعة بنسلفانيا عن مستشعر الامتلاء في منطقة من الدماغ لم ترتبط من قبل بالشبع: المخيخ. الائتمان: بإذن من مختبر بيتلي

يقول: “كان هذا أمرًا مذهلاً”. “في الواقع ، كان الأمر مذهلًا للغاية لدرجة أنني اعتقدت أنه يجب أن يكون خطأ.” شجع بيتلي Aloysius Low ، باحث ما بعد الدكتوراه في مختبره والمؤلف الأول في الدراسة ، على إجراء عدد من التجارب الأخرى للتأكد من أن التأثير كان حقيقيًا. على مدار عام تقريبًا ، أصبحوا مقتنعين.

يقول بيتلي: “إنه لأمر مدهش أنه لا يزال بإمكانك العثور على مناطق من الدماغ مهمة لسلوكيات البقاء الأساسية التي لم نتورط فيها من قبل”. “وهذه المناطق الدماغية مهمة بطرق قوية.”

العمل المشترك في المجلة طبيعة سجية، يشير إلى أن الخلايا العصبية في نوى المخيخ الأمامية العميقة (aDCN) تشارك في مساعدة الحيوانات على تنظيم حجم وجباتها.

منطقة جديدة

منذ بدايته ، كشف مختبر بيتلي عن مجموعة متنوعة من الدوائر العصبية المتعلقة بكيفية تنظيم الدماغ لتناول الطعام. هذا العمل وكذلك الأبحاث الأخرى قد تورطت مناطق من الدماغ المؤخر وما تحت المهاد في هذا التحكم. يقول بيتلي: “لكننا نعلم أيضًا أن الأدوية التي تستهدف منطقة ما تحت المهاد والدماغ الخلفي ليست علاجات جيدة للسمنة”.

مع المتعاونين الذين يدرسون المخيخ البشري ، ناقش روسكو برادي من مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي في بوسطن ومارك هالكو من مستشفى ماكلين في بلمونت ، ماساتشوستس ، وبيتلي وتشين إمكانية أن يلعب المخيخ دورًا في قمع الجوع. تواصل الاثنان مع لورا هولسن من مستشفى بريغهام والنساء في بوسطن ، والتي كانت لديها مجموعة نادرة من البيانات التي تحتوي على فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي – وهي طريقة لتتبع تدفق الدم في الدماغ – من مرضى برادر ويلي. استخدم هولسن البيانات لمتابعة أسئلة أخرى تتعلق بالدوائر العصبية للاضطراب ، لكن الباحثين ألقوا نظرة جديدة على البيانات ، بحثًا عن الاختلافات في كيفية استجابة أدمغة هؤلاء المرضى للطعام مقارنة بمجموعة غير متأثرة.

يقول بيتلي: “ينبثق المخيخ ، وكنا جميعًا ننظر إلى هذا ، قائلين ،” هل هذا حقيقي؟ “

الخلايا العصبية aDCN

أدى تنشيط مجموعة مختارة من الخلايا العصبية في aDCN ، وهي منطقة من المخيخ ، إلى تقليل تناول الطعام بشكل كبير ، وفقًا لتحقيقات الفريق. الائتمان: بإذن من مختبر بيتلي

بالانتقال إلى الفئران ، أكد التحليل النسبي للخلية المفردة أن مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا العصبية الغلوتامية في aDCN هي تلك التي يتم تنشيطها عند تناول الطعام. تنشيط هذه الخلايا العصبية aDCN فقط أدى الحيوانات إلى تقييد حجم وجبتها بشكل كبير ، سواء كانت قد حُرمت من الطعام أو أعطيت الكثير من الطعام كما أرادوا سابقًا. عندما فعل الباحثون العكس ، منعوا نفس الخلايا العصبية ، أكلت الفئران وجبات أكبر من المعتاد. في حين أن الحد من تناول الطعام يمكن في كثير من الأحيان أن يدفع الناس والحيوانات للتعويض عن طريق تناول المزيد من الطعام لاحقًا ، فإن الحيوانات التي تحفزها aDCN لم تفعل ذلك ، وظلت مقاييس النشاط الأيضي ثابتة.

كانت النتائج رائعة ولكنها لم تكشف عما تفعله الخلايا العصبية بالضبط. هل كانوا ببساطة يتسببون في تقليل تناول الحيوانات للأكل ، أم أنهم شاركوا في مساعدتهم على التنبؤ بكمية الأكل أو تنظيم الأكل بناءً على ردود الفعل الأخرى؟

جاء أحد التلميحات من حقيقة أنه عندما أُعطيت الفئران ذات الخلايا العصبية النشيطة aDCN طعامًا أقل كثافة من السعرات الحرارية من نظامها الغذائي العادي ، فقد تناولت أكثر من المعتاد للحصول على عدد متساوٍ من السعرات الحرارية. يقول بيتلي: “أخبرنا ذلك أن هذا الحيوان يحسب عدد السعرات الحرارية التي يتناولها ويتوقف عندما يعتقد أنه يحتوي على ما يكفي”.

بدأ فريق البحث في التعمق أكثر في دور الخلايا العصبية في تنظيم الجوع والشبع. في الحيوانات الجائعة ، تعمل هذه الخلايا العصبية بسرعة وبقوة عند تناول الطعام ؛ في الحيوانات التي تتغذى ، ظلت الخلايا العصبية هادئة.

قطعة في اللغز

في مجموعة أخيرة من التحقيقات ، سعى الباحثون إلى فهم كيف يتناسب نشاط الـ aDCN مع ما كان معروفًا بالفعل عن دوائر الجوع والشبع في الدماغ. سبق أن درس مختبر بيتلي مجموعة من الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد ، تسمى الخلايا العصبية AgRP ، والتي يتم تنشيطها عندما تكون الحيوانات في حالة عجز في السعرات الحرارية وتكون مسؤولة عن زيادة التغذية. عندما قام الفريق بتنشيط هذه الخلايا العصبية في نفس الوقت مع الخلايا العصبية aDCN ، كانت الفئران لا تزال تعاني من انخفاض كبير في تناول الطعام ، مما يشير إلى أن المخيخ يرسل إشارات في مسار مستقل عن الوطاء.

يمكن أن تكون سلوكيات التغذية مدفوعة أيضًا بمكافأة وسرور الأكل ، وبالتالي بحث Betley و Low وزملاؤه بعد ذلك لمعرفة ما إذا كانت إشارات الدوبامين في المخطط البطني للدماغ – المرتبطة بمسارات “المكافأة” العصبية – قد تأثرت بتنشيط aDCN. ووجدوا أنه عندما يتم تنشيط الخلايا العصبية لـ aDCN المرتبطة بقلة التغذية ، فإن الدوبامين يغمر المخطط البطني. كان هذا محيرًا ، حيث أن زيادة إشارات الدوبامين تدفع الحيوانات عمومًا إلى البحث عن المزيد من المكافآت.

لفهم العلاقة بين إشارات الدوبامين ونشاط الـ aDCN بشكل أفضل ، قام الباحثون بتنشيط الخلايا العصبية aDSC الخاصة بالفئران لمدة ساعة قبل إطعامهم. في حين أن الفئران عادة ما يكون لديها ارتفاع في مستويات الدوبامين عند إعطائها الطعام ، فإن الفئران التي تنشط aDCN لديها إعاقة شديدة لزيادة الدوبامين.

يقول بيتلي: “رأى أشخاص آخرون أنه عند تنشيط الخلايا العصبية للدوبامين باستخدام الدوبامين ، أو إزالة الدوبامين ، فإن الحيوان سيأكل أقل”. “قد يكون هناك مبدأ Goldilocks ، وهو التأكد من تناول ما يكفي من الطعام.” يقول إن الكثير من الدوبامين يمنع ارتفاع الدوبامين اللاحق للمكافآت ، ويغير السلوك في النهاية.

يقول بيتلي: “نعتقد أن هذا هو سبب توقف الحيوان عن الأكل”. “لم تعد مجزية بما يكفي للاستمرار.”

قد توجه هذه النتائج الاستراتيجيات العلاجية لتخفيف “المكافأة” التي يحصل عليها مرضى متلازمة برادر ويلي من تناول الطعام ، مما يساعدهم في إدارة جوعهم الذي لا يمكن السيطرة عليه. يقول بيتلي: “نحن متحمسون لترجمة هذه النتائج إلى البشر باستخدام تحفيز الدماغ غير الجراحي مع هولسن وهالكو وبرادي”. يمكن لمثل هذا النهج أن يوفر طريقة لعلاج السمنة أيضًا.

في العمل الجاري ، يهدف بيتلي وزملاؤه إلى مواصلة ملء التفاصيل المتعلقة بالسيطرة التنظيمية على الجوع ، مما يساهم في تكوين صورة شاملة أكثر اكتمالاً عن كيفية تنظيم الجوع والشبع في الدماغ.

المرجع: “تحديد الترجمة العكسية لشبكة الإشباع المخيخي” بقلم Aloysius YT Low و Nitsan Goldstein و Jessica R. Gaunt و Kuei-Pin Huang و Norliyana Zainolabidin و Alaric KK Yip و Jamie RE Carty و Ju Y. Choi و Alekso M. ميلر ، هيلين سانت هو ، كلارا لينهير ، نيكولاس بالتار ، إيمان عظيم ، أكتوبر م. هولسن ، أمبر إل ألهاديف ، ألبرت آي تشين وجيه نيكولاس بيتلي ، 17 نوفمبر 2021 ، طبيعة سجية.
DOI: 10.1038 / s41586-021-04143-5

بالإضافة إلى Betley و Low و Chen و Brady و Halko و Holsen ، كان المؤلفون المشاركون في الورقة هم Penn’s Nitsan Goldstein و Jamie RE Carty و Ju Y. Choi و Alekso M. جيسيكا ر. جاونت من جامعة نانيان التكنولوجية ، ونورليانا زينولابيدين ، وهيلين إس تي هو ، وألاريك كيه كيه يب ، وتوه هين تشينج ؛ Kuei-Pin Huang و Amber L. Alhadeff التابعان لمركز مونيل للحواس الكيميائية ؛ نيكولاس بالتار وإيمان عظيم من معهد سالك ؛ جلسات أكتوبر م في جامعة سنغافورة الوطنية ؛ و Amanda S. Bruce و Laura E. Martin التابعان لمركز جامعة كانساس الطبي. لو هو المؤلف الأول ، وتشين وبيتلي مؤلفان مشاركان.

تم دعم الدراسة جزئيًا من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم (منحة 1845298) ، والمعاهد الوطنية للصحة (منح NS105555 ، NS111479 ، NS112959 ، MH111868 ، MH125995 ، MH116170 ، DK104772 ، DK119574 ، DK114104 ، و DK124801) ، برنامج Pearle Charitable Trusts و McKnight Foundation و Klingenstein Simons Fellowship Award و American Heart Association (857082 and 17SDG33400158) و American Diabetes Association (118IBS116) و Whitehall Foundation و Warwick-NTU Neuroscience Program ووزارة التعليم السنغافورية (MOE2018-T2-1-065 and MOE2017-T3-1-002).

التعليقات

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني. الحقول الإلزامية مشار إليها بـ *