استقلاب خلايا الليمفوما قد يوفر هدفًا جديدًا للسرطان – ScienceDaily

أظهرت دراسة أجراها باحثون في طب وايل كورنيل وحرم إيثاكا الجامعي في كورنيل ، أن الأورام اللمفاوية العدوانية والشائعة نسبيًا ، والتي تسمى الأورام اللمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCLs) ، لديها ضعف استقلابي حرج يمكن استغلاله لخداع هذه السرطانات لتجويع نفسها.

الباحثون ، الذين نُشرت دراستهم في 13 ديسمبر اكتشاف سرطان الدم، أن بروتينًا يسمى ATF4 ، وهو مفتاح جيني رئيسي يتحكم في أنشطة مئات الجينات ، له دور رئيسي في دعم النمو السريع لـ DLBCLs. وجد العلماء أن إسكات ATF4 في خلايا DLBCL يخدع الخلايا بشكل أساسي إلى تجويع نفسها وإبطاء نموها – وأن استهداف ATF4 جنبًا إلى جنب مع بروتين استقلابي وثيق الصلة ، SIRT3 ، يعزز تأثير قتل السرطان.

“يمثل ATF4 نقطة ضعف حاسمة وقابلة للاستغلال في DLBCLs – وواحدة يبدو أنها تشاركها بغض النظر عن الطفرات الجينية المحددة التي تؤدي إلى حدوثها” ، كما قال المؤلف الكبير المشارك في الدراسة الدكتور آري ميلنيك ، أستاذ أمراض الدم / علم الأورام في عائلة جيبرو في قسم أمراض الدم والأورام السريرية وعضو في مركز ساندرا وإدوارد ماير للسرطان في طب وايل كورنيل.

الدكتور هينينغ لين ، الأستاذ في قسم الكيمياء والبيولوجيا الكيميائية بجامعة كورنيل في إيثاكا ومحقق معهد هوارد هيوز الطبي ، هو المؤلف الرئيسي المشارك الآخر للدراسة.

الأورام اللمفاوية هي سرطانات الدم التي تنشأ عادة من الخلايا المناعية مثل الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة. الغالبية العظمى من الأورام اللمفاوية تسمى أورام الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية ، وتمثل DLBCLs حوالي ثلث هذه الحالات ، أو ما يقرب من 25000 حالة سنويًا في الولايات المتحدة. تعتبر DLBCLs سريعة النمو وعدوانية نسبيًا ، وعلى الرغم من العديد من التطورات في علاج سرطان الغدد الليمفاوية في العقود الأخيرة ، لم يتم علاج حوالي 40 بالمائة من الحالات – وهي إحصائية تؤكد الحاجة إلى استراتيجيات علاجية جديدة.

بدأ الدكتور ميلنيك والدكتور لين وزملاؤهم في الدراسة للتحقيق في SIRT3 ، الموجود في الميتوكوندريا ، مفاعلات الوقود الصغيرة التي تحرق الأكسجين في خلايانا والتي تعتبر ضرورية لتشغيل الأنشطة الخلوية. اكتشف فريق البحث في دراسة أجريت عام 2019 أن SIRT3 يدعم بقوة نمو وبقاء DLBCLs من خلال تسريع التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تنتج اللبنات الجزيئية التي تحتاجها الخلايا للتكاثر.

في الدراسة الجديدة ، اكتشف الباحثون بشكل أكبر كيف يعزز SIRT3 نمو DLBCL ، ووجدوا أن إحدى الطرق المهمة في القيام بذلك هي زيادة إنتاج بروتين آخر يؤثر على عملية التمثيل الغذائي ، ATF4.

كشفت تجاربهم أن SIRT3 ، نظرًا لأنه يعزز عملية التمثيل الغذائي لـ DLBCL ، يقلل من تجمعات الأحماض الأمينية التي تستخدمها الخلايا لصنع البروتينات وتغذي نموها. يرقى هذا التخفيض إلى إشارة الجوع التي تنشط إنتاج ATF4 ، والتي بدورها تزيد من إنتاج واستيراد الأحماض الأمينية ، مما يحافظ على انتشار DLBCL الخبيث.

طور الدكتور ميلنيك والدكتور لين في دراستهما لعام 2019 مثبطًا انتقائيًا لـ SIRT3 وأوضحا أنه يقتل خلايا DLBCL بغض النظر عن الطفرات المسببة للسرطان التي تحملها. أظهر الباحثون في الدراسة الجديدة أن تثبيط SIRT3 يؤدي إلى تراكم أحماض أمينية معينة تتولد من الخلايا المعالجة التي تفكك بروتيناتها. هذا الموقف يخدع خلايا DLBCL بشكل أساسي في التصرف كما لو كان لديها إمدادات مغذية كافية ويؤدي إلى قمع متناقض لإنتاج ATF4 ، مما يؤدي بدوره إلى مجاعة أكثر شدة.

لزيادة تسخير هذا التأثير من أجل الفوائد العلاجية ، جرب الباحثون مركبًا يمنع تنشيط ATF4 ووجدوا أن له تأثيرًا واسعًا مماثلًا على خلايا DLBCL. بالإضافة إلى ذلك ، وجدوا أن الجمع بين حاصرات ATF4 و SIRT3 له تأثير مدهش في قتل خلايا سرطان الغدد الليمفاوية – أقوى بكثير من أي من المانع بمفرده. يبدو أن الجمع بين مثبطات ATF4 و SIRT3 استراتيجية واعدة ضد DLBCLs.

قال مؤلف الدراسة الأول الدكتور مينج لي ، وهو عضو في مختبر ميلنيك: “أحد الأشياء المثيرة للاهتمام حقًا في هذه الدراسة هو أنها تُظهر كيف يمكن لظروف المغذيات ، من حيث المبدأ حتى من وجبات المرضى ، أن تؤثر بشكل كبير على نشاط الخلايا السرطانية”. وهو أيضًا مدرس لعلم جينوم السرطان في الطب في طب وايل كورنيل.

يقوم الفريق الآن بإجراء المزيد من التجارب لإيجاد أفضل طريقة لاستهداف محور SIRT3-ATF4 لمعالجة DLBCLs.

قال الدكتور لين: “كان مختبري يعمل على عائلة إنزيمات sirtuin منذ أكثر من 10 سنوات ، ومع ذلك كشفت هذه الدراسة عن بعض الروابط المثيرة للاهتمام للغاية بين SIRT3 ، والتمثيل الغذائي ، والمغذيات أو استشعار الإجهاد”. “نحن متحمسون للنظر في إمكانات الترجمة لهذه النتيجة في علاج سرطان الغدد الليمفاوية.”

قام د. آري ميلنيك بتقديم الاستشارات في مجال Epizyme و Constellation و Jubilant. الدكتور ميلنيك هو عضو المجلس الاستشاري لشركة KDAC Pharma.

التعليقات

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني. الحقول الإلزامية مشار إليها بـ *